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四环素类抗生素通常由生物合成和半合成方法制备。生物合成法是在酶的催化下，经过发酵、提炼工艺制成，对简单四环素类药物的大规模发酵生产仍然具有成本优势，但对复杂四环素类衍生物进行结构修饰难度很大。半合成法是以生物合成抗生素为原料，进行化学反应，对菲烷结构上的官能团进行改造，从而得到新的四环素类衍生物。虽简单易行，过去五十多年对四环素的改造多用此法。由于结构变化受限，极大地限制了对四环素类改造的发展空间。
在用传统方法对四环素进行改造的同时，有一些化学家致力并最终完成了四环素类抗生素的全合成。 然而，冗长的全合成路线、繁复的化学反应和艰难的色谱纯化过程使得这些全合成方法难以得到工业应用。直到2005年，有科研人员发现了一条全新高效的全合成路线，即首先分别合成 AB环烯酮和有负离子的D环，然后通过特定的缩合反应，合成了含ABCD环的四环素类衍生物。这条全合成路线比以往的更简单实用，反应过程大大缩短，通过此路线现已合成了3000多个四环素衍生物，其中多数衍生物用以往的改造方法是不可能实现的。
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