不同膳食营养成分在视网膜保护方面的最新研究进展

随着电脑、智能手机等电子产品的广泛使用，过量光暴露引起的各类眼科疾病已成为严重威胁人类健康的公共卫生问题，如视网膜色素变性（RP）、年龄相关性黄斑变性（AMD）、白内障、近视等。近年来，类胡萝卜素、花色苷、不饱和脂肪酸、维生素等食源性功能因子的护眼作用引起了科学家们的广泛关注。大量实验表明，这些食源性功能成分具有良好的抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡的功能，能够通过对视网膜细胞的保护作用维持视觉健康。

近日，集美大学海洋食品与生物工程学院分析总结了视网膜光氧化损伤机理，综述了不同膳食营养成分在视网膜保护方面的最新研究进展，系统探讨了不同膳食营养组分保护视网膜细胞的关键作用靶点，以期为视力保护的精准膳食营养补充提供理论依据。

1 视网膜光损伤机制

视网膜处于高含氧量、高聚光、高多不饱和脂肪酸（PUFAs）的环境中，并含有多种光敏剂，因此极易受到活性氧（ROS）攻击而导致光氧化损伤。研究表明，视网膜光损伤主要涉及视网膜色素上皮（RPE）细胞和感光细胞。视网膜光损伤机制十分复杂，到目前为止已发现的途径有视紫红质介导的损伤、脂褐素造成的损伤、脂质过氧化作用、炎症反应、内质网应激（ERS），如图1所示。

1.1 视紫红质对视网膜光损伤的影响

视紫红质存在于感光细胞OS盘膜中，由载脂蛋白、视蛋白和11-顺式-视黄醛（11CR）组成，在视觉形成过程中起着关键作用。由视紫红质介导的视觉循环异常是引起视网膜光损伤的重要原因之一。研究表明，视紫红质光漂白会释放出大量的ATR，引起视网膜光毒性。此外，如果释放的ATR不能及时从感光细胞中清除，游离的ATR将通过吞噬或扩散进入RPE细胞，诱导严重的细胞毒性，破坏RPE细胞膜通透性，引起线粒体损伤，导致视网膜变性。

1.2 脂褐素对视网膜光损伤的影响

脂褐素是视紫红质等类视黄醛代谢后在RPE细胞内沉积的产物，具有光毒性。脂褐素包含20多种荧光物质，其中N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺（A2E）为主要荧光物质，RPE细胞内所有脂褐素的毒性主要取决于A2E的总量。由于RPE溶酶体中缺乏消化脂褐素的酶，导致其无法被代谢清除，A2E在RPE细胞中的累积被认为与AMD和Stargardt病等视网膜相关疾病的发生和发展有关。

1.3 脂质过氧化对视网膜光损伤的影响

越来越多的实验证据表明，PUFAs的脂质过氧化是光诱导视网膜损伤的重要原因。感光细胞OS盘膜中富含PUFAs，内节段含有丰富的线粒体，具有较高的氧张力，极易受到ROS和脂质过氧化产生的高活性醛类化合物的攻击，如4-羟基壬烯酸（4-HNE）、4-羟基己烯醛（4-HHE）和丙二醛（MDA）。这些高活性醛类化合物与蛋白质、核酸发生非酶羰基化反应，引起RPE细胞功能障碍和光感受器细胞损伤。本课题组前期研究发现，氧化型PUFAs对RPE细胞有显著毒性作用，蓝莓多酚处理可抑制脂质过氧化，减少醛类化合物的生成，缓解细胞凋亡。可见，抑制视网膜中PUFAs脂质过氧化是保护视网膜免受光损伤的有效途径。

1.4 炎症反应对视网膜光损伤的影响

核因子-κB（NF-κB）为调控炎症反应相关基因的关键转录因子。研究发现，可见光诱导视网膜光氧化损伤后，NF-κB信号通路被激活，MCP-1、IL-6和IL-1β等炎症因子表达量升高，引发炎症反应，进一步加剧氧化损伤。光照诱导的感光细胞损伤模型中，NF-κB和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达量升高，诱导视网膜退行性疾病的发生，抑制炎症反应可以减少ROS生成，缓解感光细胞凋亡。因此，调节炎症反应对维持视网膜细胞内稳态具有重要意义。

1.5 ERS对视网膜光损伤的影响

内质网是调节蛋白质合成、加工和运输的重要细胞器，参与维持细胞内环境的动态平衡。过量光暴露会打破RPE细胞内氧化还原平衡状态，产生大量ROS，扰乱内质网蛋白质折叠，导致未折叠或错误折叠的蛋白质积累，触发ERS，并引发一系列的保护性级联信号反应，称为未折叠蛋白反应（UPR）。越来越多的研究表明ERS在AMD和RP等视网膜退行性疾病的发生发展中发挥重要作用。ERS可能是今后研究视网膜退行性疾病机制的重要靶点。

2 膳食营养组分应用于光损伤

2.1 类胡萝卜素

类胡萝卜素是一种疏水生物活性分子，它广泛存在于动物、植物、真菌和藻类中。依据其化学结构的元素组成，类胡萝卜素可分为碳氢类的胡萝卜素和含氧衍生物的叶黄素两类。类胡萝卜素是哺乳动物必不可少的营养物质，其自身无法合成，必须从饮食中摄入。许多基础和临床研究已经报道了类胡萝卜素在眼睛中的抗氧化和抗炎特性。近年来，类胡萝卜素的视力保护功能备受关注，对其作用机制的研究也有新的进展，然而类胡萝卜素的护眼机制还未完全阐明。

2.1.1 β-胡萝卜素

β-胡萝卜素是VA的前体，在包括视觉在内的许多生物过程中发挥重要作用。目前在自然界发现的类胡萝卜素超过700 种，其中有50 种经人体代谢后可以转化为VA，尤其以β-胡萝卜素的转化活性最高。VA是维持人体上皮细胞健康、影响细胞调节和分化的必需维生素。VA缺乏会使眼睑、眼结膜等的上皮细胞受到破坏，引起眼睛表面的杯状细胞丢失，加速眼表上皮的角质化，是引起干眼症的原因之一。研究表明，摄食富含β-胡萝卜素的水果和蔬菜有助于机体VA的补充，缓解干眼症。因此，β-胡萝卜素可被用作以食品为基础的补充剂，以减少VA缺乏。然而，有关β-胡萝卜素对视网膜光损伤的干预作用还鲜有报道。

2.1.2 叶黄素与玉米黄素

叶黄素和玉米黄素是叶黄素类胡萝卜素，主要来源于绿叶蔬菜、蛋黄、玉米和南瓜。叶黄素和玉米黄素是能够通过BRB并在人类视网膜黄斑区积累的类胡萝卜素，被称为黄斑色素。研究发现最短波长的可见光（蓝光，400～500 nm）每光子携带的能量最高，与视网膜的光损伤有关。人类的眼睛已经发展出两种机制来减弱蓝光的传输：其一是晶状体对蓝光传输的衰减；其二是通过黄斑色素过滤机制获得额外保护。黄斑色素有助于吸收蓝光，其峰值吸收波长约为450 nm。已有研究证明，这些黄斑色素可以过滤大约40%的蓝光。然而，目前有关黄斑色素作为蓝光过滤器的作用机制尚不完全清楚。

叶黄素与玉米黄素具有良好的抗氧化活性。此外，黄斑色素还能通过“间接机制”来发挥抗氧化作用。黄斑色素能通过单线态氧、光敏剂的直接淬灭、减少脂质过氧化产物和A2E的产生以及提高抗氧化酶的活性来发挥抗氧化作用。叶黄素与玉米黄素可以抑制炎症反应。研究发现膳食摄入叶黄素可以缓解炎症，并在体内抑制TNF-α、IL-6和IL-8的产生，并且补充叶黄素能抑制蓝光照射后大鼠血清中C反应蛋白、TNF-α和IL-6水平的升高，表明叶黄素保护视网膜组织免受蓝光损伤的能力部分是通过降低炎症和促炎细胞因子的水平来实现的。叶黄素抑制炎症的潜在机制与调节炎症相关基因的表达以及抑制炎症因子和促炎细胞因子的产生有关。

另外，叶黄素与玉米黄素还能够通过其他机制发挥视觉保护作用。研究表明叶黄素能够激活IRE1-XBP1、ATF6和ATF4通路及其下游激活剂，对ARPE-19细胞中高血糖介导的ER应激具有治疗作用。一项研究发现小鼠补充玉米黄素可以保护维甲酸免受光化学修饰的影响，并改善光诱导的视网膜损伤。黄斑色素光密度（MPOD）是衡量黄斑区中叶黄素与玉米黄素浓度的指标。流行病学调查及相关研究表明，膳食补充叶黄素和玉米黄素可以提高MPOD，改善视功能并减少老年人中AMD的发生。近年来部分叶黄素与玉米黄素对减少AMD发生的研究汇总如表1所示。

2.1.3 岩藻黄素和虾青素

岩藻黄素是褐藻中最丰富和最具特色的色素之一，可以吸收波长在450～540 nm范围内的可见光。本课题组前期研究发现，从海带中提取的岩藻黄素对可见光诱导的视网膜损伤有保护作用：体外实验结果表明，岩藻黄素在抑制血管内皮生长因子（VEGF）过表达、抗衰老、提高吞噬功能、清除ROS等方面比叶黄素具有更好的生物活性；体内实验也证实了岩藻黄质在保护视网膜免受光损伤方面效果优于叶黄素。这种优异的生物活性可能归功于其独特的结构特征。后期实验结果表明，岩藻黄素通过调节Nrf2信号通路对可见光诱导的RPE细胞吞噬功能障碍有明显的改善作用。岩藻黄素还可通过下调RPE细胞凋亡和细胞黏附因子蛋白表达，降低炎症反应，维持BRB的完整性，预防糖尿病视网膜病变。这些结果表明岩藻黄质在临床上可能比叶黄素更有效地解决眼部问题。岩藻黄素有望成为未来重要的眼部营养素。

虾青素是叶黄素家族中的天然红色类胡萝卜素，通常存在于海洋生物中，尤其是在微藻类和海洋动物产品中，例如鲑鱼、虾和龙虾。由于独特的分子结构，虾青素具有一些重要的生物学特性，主要表现为强抗氧化、抗炎和抗凋亡活性。虾青素有可能作为一种潜在的营养制剂来预防或治疗糖尿病患者的视网膜功能障碍。

2.2 多酚

2.2.1 花色苷

花色苷为自然界中水溶性的可食用植物色素，广泛分布于深色的蔬菜、浆果和谷物中。现有研究表明摄入花色苷对视力具有保护功效，其作用机制涉及多种途径，包括促进视紫红质再生、增强抗氧化系统、抑制炎症、抗衰老和缓解ERS等。视网膜中的视紫红质可能是花色苷的作用靶点之一。感光细胞通过视紫红质漂白触发视觉传导，随着花色苷改善夜视功能的报道不断涌现，人们开始关注花色苷与视紫红质的相互作用。研究表明，膳食矢车菊素-3-葡萄糖苷（C3G）能够促进视紫红质再生，但其具体机制仍不明确。花色苷可通过清除ROS及激活内源性抗氧化通路从而抑制氧化应激。本课题组前期研究发现，蓝莓花色苷能抑制脂质过氧化反应，其机制涉及清除ROS及抑制VEGF过表达。有关花色苷的抗炎活性也已有多项研究证实。此外，花色苷还能缓解ERS。

2.2.2 其他多酚

除花色苷外，还有一些多酚具有良好的护眼功能。例如，槲皮素能缓解蓝光和紫外线诱导的细胞凋亡。儿茶素可显著下调糖尿病视网膜病变大鼠NF-κB和促炎介质（IL-1β、IL-6、TNF-α）的表达。阿魏酸可减轻碘酸钠诱导的视网膜变性小鼠细胞损伤，口服阿魏酸可以为视网膜提供保护作用。大量研究表明多酚可有效保护视力，维持视网膜正常功能。但目前的研究大多集中于花色苷，对其他多酚研究较少，有待进一步研究。

2.3 长链不饱和脂肪酸

感光细胞OS盘膜中含有丰富的PUFAs，对人类正常的视网膜活动和视力保护具有重要作用。DHA是感光细胞中含量最丰富的PUFAs，能够延缓感光细胞凋亡，促进细胞分化，提高视蛋白的表达，视网膜DHA的减少还会影响视敏度和全视野ERG。二十碳五烯酸（EPA）可以调节脂蛋白的代谢，抑制炎症化合物的表达，这些炎症化合物可以破坏细胞外基质，包括Bruch膜，并导致新生血管AMD。补充PUFAs可能会加剧视网膜光损伤，服用PUFAs补充剂的患者应该避免或减少暴露在高光强条件下。

2.4 牛磺酸

牛磺酸是一种含硫非蛋白氨基酸，可以促进视网膜的分化和发育，改善细胞生长条件，维持视网膜正常功能，延长视网膜细胞生存期。结果表明，牛磺酸可缓解变性视网膜中的氧化应激，增加RGC和感光细胞存活率，补充牛磺酸可能是青光眼、RP的一种治疗方法。

2.5 维生素类

VA是人体必需维生素，主要在小肠吸收，参与视紫红质的形成。夜盲症是由视杆细胞功能障碍引起的。VB2（核黄素）的缺乏会导致结膜炎等眼科疾病。流行病学研究表明，服用5 mg VB2（3 次/d）能够有效缓解季节性角膜炎；如果结合VB3（烟酰胺）（25 mg，3 次/d）服用，效果更佳。谷物的表皮层含有丰富的VB，但在谷物加工过程中丢失十分严重，长期食用精制的大米和淀粉而缺乏必要的粗粮摄入，往往会导致VB缺乏症。报道显示，服用500 mg/d VC能够改善眼睛刺痛、眼睛分泌物多等症状；使用VC眼药水能够有效缓解过敏性和感染性结膜炎，但其具体机理还不清楚。此外，流行病学研究发现膳食中VC的摄入量与白内障发病率呈负相关。VD对圆锥形角膜病也有一定治疗效果。VE和VC具有抗炎活性，对眼科炎症疾病有一定的疗效。

3 结 语

综上所述，过量光暴露会导致视网膜感光细胞及RPE细胞凋亡，破坏视网膜的结构与功能。氧化应激、炎症反应、ERS是光诱导视网膜损伤的主要原因。花色苷、类胡萝卜素及VC、VE等具有良好的抗氧化及抗炎活性；叶黄素、玉米黄素能够过滤蓝光，减弱蓝光光照强度；部分功能因子如VA和花色苷还能通过促进视紫质再生参与视传导，具有抑制视网膜细胞凋亡等生物活性；此外，不饱和脂肪酸和牛磺酸能够促进视网膜细胞分化和发育，改善视功能。可见，花色苷、类胡萝卜素等营养成分可以作为功能性食品和辅助治疗剂来预防和治疗视网膜光损伤。

未来可重点从以下方面研究膳食营养组分改善视网膜光氧化损伤作用及相关机理：1）膳食营养成分改善视网膜氧化损伤机制涉及调控氧化应激、炎症反应和ERS等通路，但各通路间联合调控机制尚未明确，还有待进一步证实。2）花色苷、类胡萝卜素等膳食组分存在化学性质不稳定、生物利用率低等问题，提高其稳定性及生物利用度可能更有利于发挥其预防视网膜光损伤的功能。3）不同营养成分在调控途径方面的差异性赋予其在改善视力方面的潜在协同效应，这有助于通过合理膳食搭配实现精准营养补充，从而保护视力。

相关链接：β-胡萝卜素、牛磺酸、不饱和脂肪酸、叶黄素、玉米黄素、北纳生物

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